Ngay sau khi mắc phải vi trùng trong bệnh giang mai giai đoạn đầu, T pallidum sẽ nhanh chóng xâm nhập vào màng nhầy còn nguyên vẹn hoặc các vết trầy xước siêu nhỏ và trong vài giờ, xâm nhập vào bạch huyết và máu để tạo ra nhiễm trùng hệ thống. Thời gian ủ bệnh giang mai từ khi tiếp xúc với sự tiến triển của các tổn thương nguyên phát trung bình là 3 tuần nhưng có thể dao động từ 10 đến 90 ngày.
Khi chịu sự xâm nhập của vi trùng giang mai, hệ miễn dịch sẽ tạo phản ứng quá mẫn loại chậm đối với T pallidum. Phản ứng này do các tế bào lympho T và đại thực bào nhạy cảm dẫn đến loét và hoại tử vùng sang thương. Kháng nguyên của T pallidum kích thích sản sinh ra các kháng thể nhưng miễn dịch đối với bệnh giang mai là không đầy đủ. Cụ thể là phản ứng miễn dịch của tế bào ký chủ có thể ngăn ngừa sự hình thành tổn thương nhưng không đủ để làm sạch sinh vật ra khỏi cơ thể.
Bệnh giang mai giai đoạn đầu được đặc trưng bởi sự phát triển của các sang thương có mật độ chắc, gọi là “sang” (dịch từ chữ “chancre”), không đau, xảy ra tại vị trí lây truyền sau thời gian ủ bệnh từ 3 đến 6 tuần. Các tổn thương này có tính lây nhiễm rất cao. Nếu được điều trị hay không, các săng sẽ được chữa lành lại trong vòng 3 đến 12 tuần và mức độ kéo sẹo xơ hóa đáng kể.
Nếu không được kiểm soát, bệnh giang mai giai đoạn 1 sẽ chuyển sau giai đoạn thứ 2 sau khoảng 4-10 tuần xuất hiện tổn thương nguyên phát. Khi đến giai đoạn này, xoắn khuẩn đã nhân lên và lan rộng khắp cơ thể. Tổn thương bây giờ không còn đơn thuần là các săng khu trú tại cơ quan sinh dục mà khiến cho người bệnh mệt mỏi, khó chịu, sốt, đau cơ, đau khớp, nổi hạch và phát ban.